Borgia, 1496

Lucrezia führt Rodrigos Geschäfte mit großem Geschick, bis dieser nach Rom zurückkehrt und sie zu seiner Beraterin macht. Cesare führt einen Feldzug gegen abtrünnige Provinzen des Kirchenstaats.

Nach einem epileptischen Anfall lässt Rodrigo Giulia nach Rom zurückkehren, doch ihr Liebesverhältnis ist beendet: Er genießt nun die Gegenwart von Yuisa, einer Frau aus der Neuen Welt.

Cesare macht Dorotea Malatesta zu seiner Gefangenen. Während Alfonso D'Este erneut in Lucrezias Leben tritt, treibt Giulia Rodrigos Vertraute Yuisa in den Selbstmord.

Zu Rodrigos Ärger ist Cesare gezwungen, sich Ludwig zu unterwerfen und ihm freies Geleit durch den Kirchenstaat zu gewähren. Alfonso Di Calabrias Unachtsamkeit lässt Lucrezias jüngsten Sohn schwer erkranken.

Während sowohl Federigo von Aragon als auch Ludwig Anspruch auf den Thron von Neapel erheben, erobert Cesare Faenza kampflos. Alfonso Di Calabria will Cesare töten lassen, doch der Plan fliegt auf.

Della Rovere setzt Alidosi auf Rodrigos Sekretär Gacet an, um diesen endgültig zu vernichten. Rodrigo entlässt Gacet, als er sieht, wie dieser Alidosi küsst. Cesare überzeugt Lucrezia, nach Rom zurückzukehren und Alfonso D¿Este zu heiraten. Damit dessen Verlöbnis mit einer anderen Frau aufgelöst werden kann, müssen die Borgia dem französischen König Ludwig einige politische Zugeständnisse machen.

Als Dorotea Malatesta Cesare zusammen mit ihrer neugeborenen Tochter verlässt, nimmt er an ihr und ihrer Familie grausame Rache. Lucrezia schafft die Hindernisse für ihre Ehe mit Alfonso D¿Este aus dem Weg.

Gacet kehrt als Gesandter des Osmanischen Reiches zurück. Während Lucrezias Hochzeit mit Alfonso D¿Este in Rom brodeln die Feindseligkeiten zwischen ihren Familien unter der Oberfläche.

In Ferrara begegnen Alfonso D¿Estes Geschwister Lucrezia mit Feindseligkeit,Alfonso verbietet der Einsamen den Umgang mit seinem unehelichen Halbbruder Giulio. Cesare überrumpelt die abtrünnigen Generäle und lässt sie töten.

Der Tod ihres neugeborenen Sohnes schwächt Lucrezias Position, zumal ihre Freundschaft mit Giulio Alfonso D`Estes Zorn weckt. Vor dem Konklave ringt Cesare den widerstreitenden Parteien Zugeständnisse ab.

In Ferrara stirbt der greise Ercole D`Este, Alfonso wird als neuer Herzog akklamiert. Als Della Rovere, der neue Papst Julius, Cesare überlistet, beginnt Cesare, sich seinen Befehlen zu widersetzen.

Als Lucrezia erst nach der Geburt ihres Sohnes von Cesares Haft erfährt, verkündet sie kühn, eher ihren Sohn zu opfern als ihren Bruder zu verraten. Trotz Niccolo Machiavillis brillanten Plädoyers lässt Della Rovere ihn im Kerker.

Während Lucrezia Alfonso D¿Este einen Erben schenken muss, damit er sich nicht scheiden lässt, wird Cesare Gefangener Ferdinands von Aragon. Ferdinand bietet Cesare die Freiheit, wenn er seinen Schwiegersohn Philip von Habsburg tötet.

Cesare gelingt die Flucht nach Navarra zu seinem Schwager Johann d¿Albret, in dessen Auftrag er einen Aufstand niederschlagen soll. Während Giulia in Rom die Zukunft der Familie Farnese sichert, stiftet Lucrezia Frieden.